In 1987 introduceerde Mercedes voor het eerst vierwielaandrijving op haar middenklasse sedans. Toen bestond het programma uit de 260 E, 300 E, 300 D en 300 D Turbo 4Matic, allen zescilinder lijnmotoren. Met af en toe een korte onderbreking is het 4Matic-systeem altijd verkrijgbaag geweest op de E-klasse, maar de combinatie diesel en vierwielaandrijving bestond sinds 1995 niet meer. Anno 2005 is die mogelijkheid weer terug voor de E 280 CDI en E 320 CDI.
Het 4Matic systeem zorgt voor een vermogensverdeling van 40% op de voorwielen en 60% op de achterwielen. Als er op één van de wielen gripverlies optreed wordt het vermogen omgeleid naar de wielen die nog wel tractie hebben. Het 4Matic systeem werkt nauw samen met het 4ETS-systeem (tractiecontrole) die de spinnende wielen geleidelijk afremt. De 4Matic diesels zijn standaard gekoppeld aan een vijftraps automaat.
Technisch verschillen de krachtbronnen niet van de achterwielaangedreven versies. De E 280 CDI en E 320 CDI hebben beiden een 3,0-liter V6 common rail diesel met vermogens van respectievelijk 140 kW/190 pk en 165 kW/224 pk. Het maximum koppel bedraagt respectievelijk 440 Nm bij 1400 tpm en 510 Nm bij 1600 tpm. De prestaties blijven iets achter bij de achterwielaangedreven versies, o.a. vanwege de gewichtstoename van bijna 100 kg.






