De aanduiding E-klasse werd door Mercedes-Benz voor het eerst gebruikt in 1993. De gefacelifte W124 die voorheen als 200-300-serie door het leven ging, kreeg de E voor de motoraanduiding. In 1995 introduceerde Mercedes de W210, een compleet nieuwe generatie herkenbaar aan de vier ronde koplampen. In 2002 volgde de W211 die op zijn beurt in 2009 weer werd afgelost door de W212. Begin 2013 ondering de W212 een uitgebreide facelift, waarbij de voorzijde een compleet nieuw aangezicht kreeg.
Alle generaties E-klasse zijn altijd beschikbaar geweest als sedan en stationcar. Na de W124 gingen de coupé en cabrio door het leven als CLK, maar daar is Mercedes bij de huidige E-klasse weer vanaf gestapt. Het motorenaanbod is enorm: vier, zes en achtcilinders - benzine, diesel, aardag of hybride. Topmodel is de E 63 AMG met 525 pk onder de motorkap.